配圖來自Canva可(kě)畫
随着新(xīn)冠病毒持續變異，傳染力大幅增強，全球多(duō)地新(xīn)一輪疫情爆發後，有(yǒu)關疫苗接種選擇的争論再次升溫。其中(zhōng)，焦點性很(hěn)強的一個議題是“是否要采用(yòng)不同技(jì )術路線(xiàn)的疫苗進行加強接種”。
2022年5月2日，北京大學(xué)謝(xiè)曉亮組在bioRxiv上傳了一篇評估3種新(xīn)的Omicron亞型BA.2.12.1，BA.4和BA.5的免疫逃逸文(wén)章，數據很(hěn)翔實，這項研究尤其關注了國(guó)人應用(yòng)最為(wèi)廣泛的滅活病毒疫苗全程接種為(wèi)基礎的加強/感染後免疫應答(dá)；面對快速進化的突變株，優化接種策略勢在必行。
mRNA疫苗較滅活疫苗優勢明顯
目前較為(wèi)常見的疫苗，有(yǒu)科(kē)興疫苗（滅活）、複必泰疫苗（mRNA）等，近期香港大學(xué)公(gōng)布了針對BNT162b2（複必泰）和CoronaVac（科(kē)興）疫苗的多(duō)項實驗數據。
在青少年（11到17歲）群體(tǐ)中(zhōng)，就體(tǐ)液免疫應答(dá)而言，2針mRNA疫苗的誘導效果高于2針滅活疫苗，比如S特異性IgG的對比數據是(GM OD450 0.54 vs 1.21；GMR 0.44, 95% CI 0.40-0.49)。
細胞免疫原應答(dá)上，CC組（滅活疫苗接種者）S 特異性IL-2+ CD4+T 細胞應答(dá)低于BB組（mRNA疫苗接種者）((0.015% vs 0.032%; GMR 0.45, 95% CI 0.28-0.72))。
此外，基于青少年NAb與VE間的關系推斷疫苗預防有(yǒu)症狀感染VE得出數據：2劑mRNA疫苗=93%; 2劑滅活疫苗=50%; 1劑mRNA疫苗=59%。可(kě)以看出，無論是1劑mRNA疫苗，還是2劑mRNA，保護力都要高于2劑滅活疫苗。
該研究還得出以下結論：第一，mRNA疫苗基礎免疫程序誘導的S蛋白相關的各項抗體(tǐ)指标均高于2劑滅活疫苗；第二，2種疫苗完成基礎2劑接種都能(néng)誘導較強的T細胞應答(dá)，其中(zhōng)mRNA疫苗誘導S特異性IL-2+ CD4+T細胞應答(dá)顯著高于滅活疫苗。
在變異株免疫應答(dá)随時間變化的研究中(zhōng)，mRNA疫苗與滅活疫苗的表現也存在較大差距。就體(tǐ)液免疫來說，得出以下研究數據。
第一，mRNA疫苗組100% 疫苗接種者誘導了抗S蛋白lgG和抗RBD IgG，滅活疫苗組僅有(yǒu)85.7%。
第二，假病毒中(zhōng)和抗體(tǐ)反應發現，mRNA疫苗接種者血清對野生型的NAbTs比滅活疫苗接種者高 19 倍（圖1b）。
而在細胞免疫維度，mRNA疫苗組産(chǎn)生針對VOCs的交叉NAb顯著強于滅活疫苗組，前者中(zhōng)和抗體(tǐ)是後者的2.7-16倍（圖2a）。
與港大類似，香港中(zhōng)文(wén)大學(xué)在對兩種疫苗的免疫原性進行比較研究後得出以下實驗數據。
第一，中(zhōng)和抗體(tǐ)檢測 --替代病毒中(zhōng)和試驗（sVNT）中(zhōng)，mRNA疫苗組數據是93.63%±7.92%，顯著高于滅活疫苗組數據52.11%±22.06%（p < 0.0001）。
第二，在活病毒中(zhōng)和試驗，空斑減數中(zhōng)和試驗PRNT中(zhōng)，mRNA疫苗誘導的中(zhōng)和滴度GMT:251.60，為(wèi)滅活疫苗的PRNT50（69.45）的3.6倍（圖C）；mRNA疫苗誘導的中(zhōng)和滴度GMT:98.91，為(wèi)滅活疫苗的PRN90（16.57）的6倍（圖D）。
綜上，在免疫原性方面，mRNA疫苗較滅活疫苗存在明顯優勢。
不同真實世界的研究結論
通過香港大學(xué)和香港中(zhōng)文(wén)大學(xué)的研究數據，我們基本看清滅活疫苗與mRNA疫苗的有(yǒu)效率差别，那麽這裏就引申出一個比較嚴肅的問題：在面對Omicron或者未來其他(tā)傳播力更強的病毒變種時，我們應該采用(yòng)何種疫苗來進行免疫加強？
先看香港疫情的研究數據。對于輕度和中(zhōng)度疾病的保護效果，數據顯示，mRNA疫苗與滅活疫苗的第三針同源加強，前者預防力為(wèi)71.5%，後者預防力為(wèi)42.3%，均有(yǒu)一定保護作(zuò)用(yòng)，但mRNA疫苗保護能(néng)力明顯強于滅活疫苗。
再看巴西的研究數據。在防住院或死亡方面，滅活疫苗的同源加強一定程度上可(kě)以提高保護率，但是随着時間的增加，衰減速度也很(hěn)快，3個月以上rVE 14.8% (95% CI 5.4 to 23.2)；而在防症狀方面，滅活疫苗的同源加強幾乎沒有(yǒu)提升，加強接種後8-59天rVE 4.0% ( 95% CI 0.2 to 7.6)。
如果采用(yòng)mRNA疫苗異源加強，在防住院或死亡方面，保護率顯著提高，至少維持三個月，3個月以上rVE 66.9% (95% CI 64.7 to 69.0)。
最後看新(xīn)加坡的研究數據。在預防新(xīn)冠病毒感染的有(yǒu)效性方面，mRNA-1273（Moderna疫苗）校正後相對風險（adjusted IRR）為(wèi)0.84 (95% CI 0.82 -0.86) ，CoronaVac（科(kē)興疫苗）為(wèi)2.37(95% CI 2.29 - 2.46) ，BBIBP-CorV（國(guó)藥疫苗）為(wèi)1.62(95% CI 1.43 -1.85)。
而在預防重症COVID-19的有(yǒu)效性方面，mRNA-1273為(wèi)0.42(95% CI 0.25 -0.70) ，CoronaVac為(wèi)4.59 (95% CI 3.25 -6.48) ，BBIBP-CorV為(wèi)1.58 (95% CI 0.63-3.97)。可(kě)以看出，在預防新(xīn)冠感染和重症有(yǒu)效性上，滅活疫苗明顯弱于mRNA疫苗。
異源加強是最優選項
通過大量研究和真實世界的數據，我們已經看出滅活疫苗和mRNA疫苗在不同情況下的保護力。面對毒性越來越強的變種，當務(wù)之急就是尋找最适合、最可(kě)靠的疫苗接種方案。或者說，在現有(yǒu)的疫苗接種方案上，進行有(yǒu)針對性地調整。
前面報告裏mRNA疫苗與滅活疫苗的有(yǒu)效性數據對比，其實已經提供了一個科(kē)學(xué)的、可(kě)行的疫苗優化方案，那就是接種異源疫苗，或者說，接種更強力的疫苗。
對于加強針接種異源疫苗後的抗感染能(néng)力，真實世界亦有(yǒu)大規模研究數據可(kě)以佐證。最近智利在《柳葉刀(dāo)·全球健康》期刊上發表一篇研究報告，披露了同源加強疫苗和異源加強疫苗的有(yǒu)效性數據。
此次研究基于約1117萬個體(tǐ)，其中(zhōng)約412萬完成了兩針滅活疫苗以及一針加強疫苗，在接種第三針的人群中(zhōng)，有(yǒu)約192萬接種阿斯利康，約202萬接種mRNA，約19萬依然接種滅活。
最終得出的有(yǒu)效性數據是，在預防有(yǒu)症狀COVID-19感染方面，滅活、mRNA、阿斯利康作(zuò)為(wèi)加強針的有(yǒu)效性分(fēn)别為(wèi)78.8%（95% CI 76.8–80.6）、96.5%（95% CI 96.2–96.7）、93.2%（95% CI 92.9–93.6）。
因此，使用(yòng)保護力更強的異源疫苗作(zuò)為(wèi)加強針接種，是目前以及未來面對變種病毒時更可(kě)靠的一個疫苗接種方案。
不久前中(zhōng)疾控相關專家也指出，有(yǒu)研究數據顯示，異源接種加強免疫的抗體(tǐ)滴度增加幅度要比同源接種加強免疫更高。
更值得深思的是，根據港大公(gōng)布的疫苗組合有(yǒu)效率數據顯示，按照國(guó)内目前大概率接種2針科(kē)興和3針科(kē)興疫苗組合，對于奧密克戎變異株而言，在接種180天以後兩針科(kē)興的有(yǒu)效率隻有(yǒu)1%，而三針科(kē)興的有(yǒu)效率，也僅有(yǒu)8%。
而巴西的真實世界數據也顯示，2劑CoronaVac預防Omicron的有(yǒu)效性顯著降低。2劑科(kē)興接種180天後預防奧密克戎有(yǒu)症狀感染的有(yǒu)效性僅為(wèi)8.1%，預防奧密克戎重症/病死的有(yǒu)效性為(wèi)57.0%。
從4月底最新(xīn)數據來看，我國(guó)加強疫苗接種覆蓋率約53%，仍有(yǒu)較大的提升空間。面對Omicron及未來的未知病毒變種，目前的相關研究進展還在繼續，在文(wén)章開頭提到的北京大學(xué)謝(xiè)曉亮組研究發現，接種滅活病毒疫苗後再發生突破性感染BA.1主要誘導針對原始野生型和BA.1的免疫召回反應，而産(chǎn)生的中(zhōng)和抗體(tǐ)主要針對原始野生型和BA.1。疫苗接種及BA.1感染者血清則不能(néng)有(yǒu)效中(zhōng)和部分(fēn)毒株，且對原始野生型和其他(tā)突變株缺乏中(zhōng)和活性。
或許，這也從另一個維度證明了，三針滅活疫苗，早已不是最優解。
